LncRNA:“垃圾RNA”的长与短

核心教条和垃圾DNA

lncRNA,长链非编码RNA

1957年9月19日,弗朗西斯·克里克在伦敦大学学院举行的题为“蛋白质合成”的研讨会上发表演讲。这篇演讲在一年后发表;在报告中,克里克引用了他的同事詹姆斯·沃森的话:“关于核酸最重要的事情是,我们不知道它们能做什么。”相反,克里克认为,蛋白质在细胞内扮演着不可或缺的中心角色,就像酶一样,催化各种化学反应。他认为,遗传物质的主要作用是控制蛋白质的合成,尽管这一过程的机制尚不清楚。

克里克的假设被称为分子生物学的中央教条,它在他的中间化手写笔记描述了从DNA到RNA再到蛋白质的信息流动。考虑到信使rna在当时还完全不为人知,而且对细胞质内的细胞翻译机制如何合成蛋白质所知甚少,这一成就就更加引人注目了。尽管后来逆转录病毒的发现似乎挑战了克里克的中心信条,但他相当简洁地解释说,他最初的说法只是被误解了,信息可以在DNA和RNA之间双向流动(2)。

克里克的信息传递概念导致了将基因组与计算机代码的比较——蛋白质组装的一套指令,被视为细胞的基石。人类基因组计划的完成使基因组测序工作达到高潮,结果显示,只有不到2%的人类基因组由蛋白质编码基因组成。早在20世纪60年代,科学家们就将绝大多数非编码基因组序列称为“垃圾DNA”(3)。这些序列中的许多序列是在数百万年的进化过程中通过DNA重组、其他物种的基因组甚至是其他物种的基因组积累而成的古代病毒

测序和基因表达分析技术的快速发展导致了另一个全球性、多学科的项目,以了解人类基因组的功能要素:项目编码.该联盟最初公布的结果包括一项声明,即80%的非编码基因组区域具有生化功能(4)。这些结果引发了一场关于“垃圾DNA”的真实性质的辩论,这场辩论一直持续到今天。

“垃圾不是垃圾,”帕拉佐和库宁在一份细胞他们的论点集中在一类称为长链非编码rna (lncRNAs)的rna上。lncrna被任意地定义为长度超过200个核苷酸(nt)而不被翻译成蛋白质的rna。200nt截距与其他类型较小的非编码rna有区别,例如微rna (microRNA的)小干扰RNA (small interfering RNA, siRNA)和小核仁RNA (small nucleolar RNA, snoRNA)。目前,近18,000人已经鉴定了人LNCRNA基因。我们现在知道LNCRNA参与了各种生物功能。最近的研究突出了一些这些功能,还提供了一种新的LNCRNA的治疗发展方法。

LncRNA和肿瘤形成

Bi等人调查的角色lncRNA浆细胞瘤变体易位1 (lnc-PVT1)在人类神经胶质瘤(6),构成80%以上的恶性脑瘤(7)。尽管lnc-PVT1转录与多种癌症(6),microrna的精确网络和mrna lnc-PVT1相互作用还不清楚。Bi等人希望明确lnc-PVT1在胶质瘤发展中的确切作用。在前期研究显示miRNA miR-1207-3p参与的基础上,他们重点研究了这种lncRNA-miRNA相互作用在调控肝细胞核因子-1 β基因表达中的机制(HNF-1B在神经胶质瘤。通过对胶质瘤组织和细胞系的微阵列和qPCR分析,他们确定lncPVT-1转录上调,并在细胞增殖、迁移、侵袭和血管生成中发挥重要作用。利用生物信息学分析,研究人员预测了lncPVT-1/miR-1207-3p/HNF-1B轴影响的调控网络。这些预测得到了证实双荧光素酶报告基因检测系统在野生型和突变型lncRNA-PVT1和HNF1B表达载体共转染实验中。结果提示lncPVT-1/ miR-1207-3p/HNF-1B轴可能是胶质瘤治疗发展的一个有吸引力的靶点。

LncRNA和炎性小体

炎症小体是一种细胞内蛋白复合物,参与促炎细胞因子的激活,如白细胞介素1β。的NLRP3 inflammasome已被广泛研究,其失呼量涉及各种疾病。急性肺损伤(ALI)和急性呼吸窘迫综合征(ARDS)与内皮阻隔损伤有关,并且这些疾病可以通过NLRP3炎症组激活(8)进一步触发炎性细胞因子的激活。

Sun等人研究了一个miRNA和一个lncRNA在ALI/ARDS病理过程中的作用(9)。miR-223之前被证明在细胞培养中抑制NLRP3炎症小体的激活。lncRNA opa- interaction protein 5反义RNA 1 (OIP5-AS1)促进细胞炎症和凋亡,也导致内皮细胞损伤(9)。本研究表明,与健康供体相比,在ARDS/ALI患者血清中,lncRNA OIP5-AS1和miR-223均异常调节。使用脂多糖(LPS)处理的人肺微血管内皮细胞(HPMECs) ALI/ARDS体外模型,研究人员发现,在LPS处理的HPMECs中,miR-223水平降低,而OIP5-AS1水平升高。通过生物信息学分析,预测miR-223与OIP5-AS1之间的相互作用双荧光素酶报告基因检测系统证实下调OIP5-AS1可促进miR-223的表达。相反,OIP5-AS1过表达抑制了miR-223的表达,表明miR-223是OIP5-AS1的直接靶点。进一步的研究表明,miR-223过表达也促进了脂多糖处理的HPMECs的增殖,抑制了细胞凋亡、焦亡、炎症反应和氧化应激;这些作用被NLRP3过表达所消除。因此,OIP5-AS1敲低和miR-223过表达可指导ALI/ARDS的治疗方法。

LncRNA疗法

与传统的小分子或单克隆抗体治疗相比,rna定向治疗方法的合成和生产规模相对容易,因此获得了广泛的应用。当前的mRNA疫苗这个词现在已经家喻户晓,它充分说明了这种方法的优点。虽然反义寡核苷酸是最常见的基于rna的治疗方法,但最近的注意力转向了lncrna(10)。然而,相对较大的lncrna在将它们运送到细胞时造成了一个主要障碍。通过识别一个lncRNA分子的功能区域,有可能合成一个更小的“lncRNA模拟物”来克服这个挑战。

Li等人使用这种策略在小鼠模型中研究了遗传性代谢紊乱苯丙酮尿症(PKU)(11)。PKU是由苯丙氨酸羟化酶(PAH)基因的多种变异引起的PAH缺乏。研究人员发现了小鼠的lncRNA一对和人类lncRNA赫尔卡两者都与PAH有关。一对敲除小鼠表现出高水平的血苯丙氨酸和症状,如人的PKU。更远,赫尔卡耗尽导致人类分化诱导的多能干细胞中的PAH酶活性降低。lncrna模仿一对赫尔卡成功地降低了该模型小鼠肝脏中过量的苯丙氨酸水平,并改善了苯丙氨酸耐受性。

Li等人描述的结果还克服了lncRNA治疗的另一个缺点:小鼠和人类lncRNA之间的序列保存较差,这使得很难在动物模型中开发出在临床上有效的治疗方法。在本研究中,设计用于匹配保守LncRNA功能基元的LncRNA模拟物,可能是其他基于rna的治疗策略的可行选择。

许多lncrna的功能尚不清楚。未来的研究无疑将揭示这些分子的更多作用,使人们更加相信垃圾并非垃圾。

了解更多使用生物发光技术约30年的创新和发现。

参考文献

  1. 克里克(1958)关于蛋白质合成。计算机协会。Soc。实验医学杂志12, 138 - 163。
  2. (1970)分子生物学的中心信条。自然227, 561 - 563。
  3. 帕拉佐,A.F.和格雷戈里,T.R.(2014)垃圾DNA的案例。公共科学图书馆麝猫。10(5),E1004351。
  4. ENCODE项目联盟。(2012)人类基因组DNA元素综合百科全书。自然48957-74。
  5. Palazzo,A.F.和Koonin,E.v。(2020)功能长的非编码RNA从垃圾抄本中发展。细胞183年,1151 - 1161。
  6. Bi, Y.等(2021)LncRNA-PVT1提示预后不良,并通过激活神经胶质瘤中的HNF1B/EMT轴促进血管生成。j .癌症12(19),5732-5744。
  7. Goodenberger, M.L.和Jenkins, R.B.(2012)成人胶质瘤的遗传学。癌症类型205.613-621。
  8. Bos, L.D.等(2018)ARDS:患者护理的挑战和研究前沿。欧元。和。牧师。27(147), 170107。
  9. Ji,J.等。(2021)LNCRNA OIP5-AS1敲低或MIR-223过表达可以通过干扰MIR-223 / NLRP3介导的γ唑唑来缓解LPS诱导的ALI / ARD。J. Gene Med。(出版前预印)https://doi.org/10.1002/jgm.3385
  10. 佩里,r .俊男。和Ulitsky, I.(2021)基于功能性RNA元素的治疗。科学373(6555), 623 - 624。
  11. Li, Y.等(2021)一种非编码RNA调节剂增强小鼠苯丙氨酸代谢。科学373(6555),662-673。

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Ken是Promega Corporation的科学作家。虽然他的博士学位是分子生物学,但他喜欢研究和写作,从m理论到笔石。当他没有时间和家人在一起,也没有时间为他的狗和猫主人服务时,肯恩就开始寻找一种被称为“业余时间”的神秘生物。如果他成功了,他希望重新开始写小说,这样他就能保持大脑的平衡。

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