Out-FOXOing较高神经母细胞瘤

神经母细胞瘤的荧光显微镜。

近年来,科学家一直热转录因子FOXO3的踪迹,追踪其在各种肿瘤为中心的活动的参与,包括癌症的许多商标,从耐药性转移到肿瘤血管生成。

FOXO3是O子类中的叉头框转录因子家族中的一员。叉头框(FOX)家族的特征在于具有叉形头DNA结合结构域(DBD),由大约100个氨基酸组成。他们还证明自己是许多帽子的家庭,在不同的角色,从代谢,免疫学,细胞周期控制,发展,以及癌症(1)工作。叉头框O(FOXO)单独子类已经证明在多种细胞结果的参与,从耐药性和长寿凋亡诱导。

由于FOXO3具有促凋亡和抗增殖的倾向,因此它被认为是一种肿瘤抑制基因。然而,越来越多的研究开始翻转FOXO3叙事,描述更忠实的追随者,因为它的角色在药物和放疗抵抗,细胞循环逮捕和长期维护leukemia-initiating干细胞在多种癌症类型,包括乳腺癌、胰腺癌、胶质母细胞瘤,急性和慢性骨髓性白血病。

奥地利因斯布鲁克医科大学、提洛尔癌症研究所和因斯布鲁克大学的一组科学家已经确定,核FOXO3促进体外化疗耐药性和体内肿瘤血管生成成神经细胞瘤(NB),童年的肿瘤,从神经细胞在发展胎儿称为神经母细胞和主要影响儿童。

这些发现暗示抑制FOXO3转录活性是一种很有前途的治疗策略,对不同类型的癌症,包括NB。来自上述奥地利机构的另一组科学家与来自奥地利萨尔茨堡帕拉塞尔苏斯医科大学的一位同事合作,确认卡贝诺酮二钠盐(CBX)是治疗晚期NB和其他癌症的一种有前景的候选药物在最近的一项研究

该团队开始通过筛选专机化学库®,由1120 FDA批准的药物,并能精确定位CBX作为一个潜在的FOXO3抑制剂。CBX是glycrrhetinic酸半琥珀酸酯的水溶性二钠盐,目前在临床治疗炎症和食道癌,口腔和消化性溃疡的使用。作为CBX表现出对FOXO3抑制筛选有效的作用,它被选定接受更多测试,以考察其作为NB的治疗策略,以及其他癌症的潜力。

通过各种检测,该团队能够证明CBX干扰了DBD-DNA对FOXO3的结合,有效地沉默了FOXO3的转录活性。利用萤光素酶检测系统来测量荧光素酶活性,他们能够确定治疗CBX压制以剂量依赖性方式DEPP启动子的FOXO3介导的激活(FOXO3在NB细胞的直接转录目标基因)。

细胞凋亡增加和caspase-3/7活性升高(使用胱天蛋白酶Glo®底3/7检测系统)表示,通过抑制CBX FOXO3显著敏化高级侧NB细胞治疗与化疗药物依托泊苷和多柔比星。

这种化学致敏效应在3D细胞培养模型中变得更加明显。在他们的微组织培养中,研究小组使用了的CellTiter-Glo®底三维细胞活力检测在单独使用依托泊苷或联合使用CBX治疗后,对活细胞进行量化。他们确定,当依托泊苷与CBX联合使用时,这些来自高期NB8细胞的三维球体的细胞存活率受到了相当大的抑制。

此外,他们观察到FOXO3敲除细胞只形成较小的疏松聚集物,与3d培养的NB8-shCtr球状体一致的形状和大小相比,这表明FOXO3对于致密的球状体的形成是必不可少的。我们还观察到,foxo3敲除结束了高期NB8细胞产生的三维球状体的耐药性。对这种效应的一种解释是,神经元肿瘤细胞产生的球状体中FOXO3活性升高,进而导致化疗耐药性。由于化疗耐药性是目前NB治疗所面临的最大挑战之一,因此只能进一步增强耐药性

似乎这项研究的发现还不够强调CBX作为一种有效的潜在癌症治疗手段的前景,研究人员还强调,CBX介导的FOXO3抑制的保护作用可能在神经退行性疾病的研究中具有相当大的兴趣。他们注意到FOXO3在促进认知障碍和阿尔茨海默病的细胞死亡方面也起着关键作用。

其他研究也描述了CBX改善2型糖尿病患者和健康老年男性的认知功能,抑制AD和肌萎缩性脊髓侧索硬化症小鼠的疾病进展,并在脑出血后的脑损伤中起到神经保护作用。

因此,无论在晚期神经母细胞瘤、其他foxo耐药癌症或神经退行性疾病的治疗中,CBX都已经证明了自己是FOXO3的有力对手,也是未来研究的一个永远有希望的起点。

参考文献:

  1. Tuteja, G.和Kaestner, K.H. (2007)叉头转录因子细胞131(1):1160.e1-1160.e2。
  2. 拉普,M。。(2017)foxo3介导的高期神经母细胞瘤的化疗保护依赖于野生型TP53和SESN3。癌基因36:6190-203。
  3. Hagenbuchner, J。。(2016)细胞核FOXO3预测神经母细胞瘤的不良临床结果并促进肿瘤血管生成。Oncotarget7:77591-606。

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娜塔莉是Promega的科学作家。她赢得了她的学士学位在微生物学从威斯康辛大学麦迪逊从Cottey学院大学,并在她的科学副学士学位。在闲暇时间,她可以发现打排球,做音乐,在她的永无止境的工艺项目的堆栈,志愿与动物小打小闹。

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